Лаборатория математической биофизики

Вернуться назад

Заведующий лабораторией: к.ф.-м-.н. Андреев Сергей Григорьевич

Телефон отдела:+7(495) 939-7194

Почта:andreev_sg@mail.ru

Комната:201

 

Последнее десятилетие научная тематика лаборатории математической биофизики концентрируется вокруг следующих основных направлений: механизмы радиационных биологических эффектов (молекулярный, клеточный, организменный уровень), биомедицинские информационные технологии, принципы и механизмы 3D-организации генома.

Среди традиционных направлений исследований радиобиологической тематики (микродозиметрия, структура треков ионизирующих частиц, радиационная биофизика ДНК и хроматина, моделирование радиационных повреждений ДНК и их репарации, закономерности хромосомных аберраций и др.) следует отметить достижения последних лет, связанные с изучением механизмов индуцированной ионизирующей радиацией нестабильности хромосом (РИНХ) и генома (РИНГ). Нестабильность генома рассматривается как важнейший «индикатор» состояний клетки, показывающих предрасположенность клеток к переходу на путь злокачественного развития. Нестабильность генома в раковых клетках может приводить к генерации стволовых раковых клеток, которые являются опухоль-образующими. Поэтому исследование механизмов РИНХ/РИНГ имеет большое значение в биологии и медицине. К важнейшим научным достижениям этого направления можно отнести: создание первой и единственной на настоящий момент теории и компьютерной модели РИНХ, объясняющей совокупность имеющихся экспериментальных данных и позволяющей прогнозировать эффекты нестабильности хромосом; цикл экспериментальных исследований механизмов РИНХ/РИНГ при облучении клеток в культуре и организма.

Разработанная модель РИНХ учитывает комплекс основных событий и процессов, которые ответственны за дестабилизацию структуры хромосом и возникновение хромосомных аберраций и геномных перестроек в различные сроки после облучения. В любых радиационных исследованиях одной из важнейших характеристик является вид зависимости доза-эффект. Компьютерные эксперименты приводят к двум фундаментальным выводам: о существенном изменении дозовой зависимости РИНХ со временем и принципиально новому объяснению феномена независимости эффекта от дозы для РИНХ, обусловленному динамикой генерации и элиминации повреждений ДНК в потомках и не связанному с сигнальными межклеточными взаимодействиями, как традиционно полагают сейчас (Ю.А. Эйдельман, С.В. Сланина, В.С. Пятенко, С.Г. Андреев).

Нестабильность хромосом и генома изучались экспериментально на различных уровнях. Исследования проводились как на клеточных моделях invitro, так и invivo, при облучении целого организма. В исследованиях invitro получены новые данные, показывающие, что при определенных условиях РИНХ не убывает, а возрастает со временем деления клеток в культуре и этот феномен не связан с их пролиферативным старением. Эти данные указывают на возможность нового механизма РИНХ, не сводящегося к репликации ДНК (В.С. Пятенко, Ю.А. Эйдельман, С.Г. Андреев)

 

 

 

 

 

Сотрудники лаборатории математической биофизики (2019 год). Сидят (слева направо): Светлана Виктровна Сланина, Алина Владимировна Алещенко, Анна Викторовна Кузнецова; стоят (слева направо): Илья Викторович Сальников, Сергей Григорьевич Андреев, Юрий Александрович Эйдельман.


Для выяснения закономерностей РИНГ при облучении in vivo на уровне организма человека изучались молекулярно-клеточные и цитогенетические проявления нестабильности в лимфоцитах крови людей, получивших радиационное воздействие более 20 лет назад, ликвидаторов аварии на ЧАЭС, и у контрольных индивидуумов. Особенность использованного подхода состоит в одновременной сравнительной оценке изменений, инициированных много лет назад облучением в малой дозе в стволовых клетках – предшественниках лимфоцитов. Возникшие после облучения в стволовых клетках изменения сохраняются долго, о чем свидетельствует нестабильность генома, проявляющаяся через десятки лет после облучения. Были обнаружены повреждения генетического аппарата лимфоцитов: возрастание частоты клеток с микроядрами, повышение частоты аберраций хромосомного типа, возрастание уровня двунитевых разрывов ДНК. По содержанию гистона гамма-H2AX, способности к репарации двойных разрывов, чувствительности к дополнительному облучению, способности к индуцированной адаптивной реакции лимфоциты ликвидаторов и контрольных людей не различаются. Изучение оксидативного статуса, содержания активных форм кислорода (АФК) обнаружило высокую степень индивидуальной вариабельности. В среднем в нестимулированных лимфоцитах ликвидаторов содержание АФК достоверно ниже, чем в контроле. По содержанию супероксид-анион радикала лимфоциты ликвидаторов и доноров контрольной группы не различаются. У облученных индивидуумов изменен иммунный статус: возрастает доля естественных киллеров, повышена численность субпопуляции регуляторных и активированных Т-лимфоцитов, готовность к апоптозу, снижена фагоцитарная активность. Важные результаты были получены при изучении способности лимфоцитов облученных и контрольных индивидуумов к активации (стимуляции): способность лимфоцитов крови к ранней активации (маркер CD69+) у ликвидаторов снижена. Были проанализированы коррелятивные связи между всеми изученными показателями. У ликвидаторов выявлена связь между повреждениями генома (частотой клеток с микроядрами, с хромосомными аберрациями, уровнем двойных разрывов ДНК) и содержанием регуляторных, цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров. По-видимому, нестабильность генома в стволовых клетках приводит к целому ряду нарушений в лимфоцитах крови, к нарушениям связей между показателями иммунного статуса. У ликвидаторов обнаружено отсутствие коррелятивных связей между концентрацией АФК и долей регуляторных и активированных Т-лимфоцитов, с готовностью к апоптозу и с фагоцитарной активностью макрофагов. Подобные исследования нестабильности генома человека, проявляющейся через много лет после радиационного воздействия в лимфоцитах крови с использованием комплекса показателей, установлением коррелятивных связей между всеми исследованными параметрами, выполнены впервые (А.М. Серебряный, А.В. Алещенко). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Доктор химических наук, профессор Александр Маркович Серебряный

 

 

Еще одно традиционное для лаборатории направление работ - разработка новых информационных технологий на основе анализа биомедицинских и геномных данных. Совместно с Вычислительным Центром РАН были разработаны новые методы исследования взаимосвязей в сложных объектах. С их помощью (в сотрудничестве с Российским Научно-Клиническим Геронтологическим Центром) осуществлен поиск коррелятивных связей тяжести заболевания с полиморфизмом некоторых генетических факторов, а также клиническими и биохимическими показателями. Выявлены основные предиктивные факторы риска развития транзиторной ишемической атаки: показатели липидного спектра, показатели клеточного состава крови, биохимические показатели, тип гиперлипидемии, II-III стадии хронической ишемии головного мозга, электрокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка, признаки диффузных изменений щитовидной железы при ультразвуковом исследовании. Совместно с НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина были выявлены молекулярные маркеры артериальной гипертонии у пациентов с нормотонией, предгипертонией и гипертензией. В сотрудничестве с ИХФ им. Н.Н.Семенова и Центром Биотической Медицины выявлена нейропротекторная роль селена при ишемических заболеваниях мозга в позднем возрасте. По данным 16 клиник России в совместных исследованиях с Городской Больницей № 51 был сделан прогноз повторного события коронарного синдрома в течение полугода после выписки из больницы. На основе прогностической модели оценен риск возникновения неблагоприятных исходов после перенесенного обострения ишемической болезни сердца. Разработанная компьютерная система оценки риска, основанная на логико-статистических подходах, имеет наивысшую прогностическую силу и точность предсказаний по сравнению с известными моделями (логистическая регрессия, деревья решений, нейронные сети и др.) (А.В. Кузнецова).

 

 

 

 

 

 

 

 

 Сотрудники лаборатории математической биофизики (2019 год)

Сотрудники лаборатории математической биофизики (2019 год)

 

 

 

 

 

Разработка новых информационных технологий на основе геномных данных требует знания принципов и механизмов 3D-организации генома. Понимание принципов пространственной организации, динамики и управления генетической информацией в объеме ядра клетки (размеры всей ДНК в клетке около двух метров, размеры ядра порядка пяти-десяти микрон) представляет собой одну из фундаментальных проблем биофизики и физико-химической биологии. Прогресс в этой области может иметь существенное значение для создания принципиально новых биотехнологий, фармакологических средств и способов направленного воздействия на геном.

Одним из важнейших достижений лаборатории за последние годы можно считать разработку проекта по созданию методов компьютерного моделирования структурной организации хроматина в ядре клетки. Мощным стимулом в этом направлении послужило появление новых экспериментальных методов исследования структуры хромосом (метод Chromosome Conformation Capture, ССС, и его разновидности, метод Hi-C), которые основаны на лигировании сближенных в пространстве участков хромосом. Однако им присущ ряд внутренних ограничений, в частности, невозможность получения прямой информации о 3D-структурах, и для извлечения этой информации необходимы вычислительные методы. В ходе реализации проекта в лаборатории был создан комплекс новых методов моделирования структуры и динамики хроматина и хромосом в живых клетках. Расчетная динамика отдельных локусов и целых хромосом при переходе митоз-G1 фаза цикла хорошо описывает экспериментальные данные для интерфазных хромосом живых клеток. Впервые численно исследованы механизмы активации генов: динамика перемещения локусов к центрам транскрипции, образование комплексов петель ДНК, моделирующее связывание регуляторных белков со специфическими сайтами в хроматине. In silico исследование механизмов скоординированной транскрипции кластеров генов показывает, что различные экспериментальные данные количественно согласуются друг с другом, если ввести гипотетический механизм деконденсации областей хроматина на поверхности хромосомных территорий, содержащих активные гены. Впервые исследована роль пространственной организации генома в образовании под действием ионизирующей радиации рак-специфических аберраций хромосом, т.е. аберраций, характерных для тех или иных типов рака. Получены оценки абсолютных частот рак-специфических аберраций по локусам онкогенов (AF4-MLL, ABL-BCR и RET-PTC1) после воздействия ионизирующей радиации, в эксперименте определение частот таких аберраций невозможно. Это удалось достигнуть путем построения ансамблей 3D-структур хромосом человека, в которых расположены указанные локусы, и учета информации, полученной из «радиобиологического» направления исследований. Планируется дальнейшая разработка методов структурного моделирования генетических систем клетки, ориентированных на суперкомпьютерные вычисления (Ю.А. Эйдельман, С.В. Сланина, И.В. Сальников, В.С. Пятенко, С.Г. Андреев). 

 

 

 

 

 

 Сотрудники лаборатории на природе (2019 год)

Сотрудники лаборатории на природе (2019 год)

 

 

 

 

 

В состав лаборатории входят следующие сотрудники: зав. лабораторией, к.ф.-м.н. Андреев Сергей Григорьевич., с.н.с., к.б.н. Светлана Викторовна Сланина, ст. специалист Илья Викторович Сальников, с.н.с., к.б.н. Алина Владимировна Алещенко, ст.н.с., к.ф.-м.н. Юрий Александрович Эйдельман, с.н.с., к.б.н. Валентина Семеновна Пятенко, с.н.с., к.ф.-м.н. Анна Викторовна Кузнецова, гл.н.с., д.х.н. Александр Маркович Серебряный.

В лаборатории проводится подготовка молодых ученых, проходят дипломную и преддипломную практику студенты НИЯУ МИФИ, проходили стажировку иностранные студенты. С.Г. Андреев читает курсы лекций по биофизике и физике биологического действия радиации для студентов НИЯУ МИФИ и аспирантов ИБХФ РАН, является членом Президиума Научного Совета РАН по радиобиологии, вице-председателем Международного Агентства по Исследованию Космического Пространства (КОСПАР) по отделению «Науки о жизни». С.Г. Андреев и А.М. Серебряный входят в состав редакционной коллегии журнала РАН «Радиационная Биология. Радиоэкология».

Сотрудники лаборатории активно участвуют в международных симпозиумах и конференциях по проблемам радиобиологии, радиационной безопасности, биомедицины, биоинформатики в России, Германии, Италии, Австрии, Японии, США, Англии, Швеции. За прошедшие 10 лет лабораторией опубликовано 68 полнотекстовых статей в рецензируемых российских и зарубежных журналах. Работы лаборатории были поддержаны 3 грантами по Программе Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине» и 9 грантами Российского Фонда Фундаментальных Исследований.

Кривандин Алексей Владимирович
Кривандин Алексей Владимирович
к.ф.-м.н.
Телефон:
+7 (495) 939-73-24
E-mail
а.krivandin@sky.chph.as.ru
Коварский Александр Львович
Коварский Александр Львович
д.х.н., профессор заслуженный деятель науки РФ
Телефон:
+7 (495) 939-73-66
E-mail
kovar@sky.chph.ras.ru
Бибиков Сергей Борисович
Бибиков Сергей Борисович
к.ф.-м.н.
Телефон:
+7 (495) 939-08-88, факс +7 (499) 137-82-31
E-mail
sb@deom.chph.ras.ru
Виноградов Георгий Алексеевич
Виноградов Георгий Алексеевич
д.х.н.
Телефон:
+7 (495) 939-08-38
E-mail
gvin@deom.chph.ras.ru
Немухин Александр Владимирович
Немухин Александр Владимирович
д.х.н., профессор
Телефон:
+7 (495) 939-10-96
E-mail
anemukhin@yahoo.com
Кривнов Валерий Яковлевич
Кривнов Валерий Яковлевич
д.ф.-м.н.
Телефон:
+7 (495) 930-14-24, +7 (495) 938-26-39
E-mail
krivnov@deom.chph.ras.ru
Семёнова Мария Германовна
Семёнова Мария Германовна
д.х.н.
Телефон:
+7 (495) 939- 71- 02
E-mail
mariagersem@mail.ru
Плащина Ирина Германовна
Плащина Ирина Германовна
к.х.н.
Телефон:
+7 (495) 939-74-02
E-mail
igplashchina@yahoo.com
Ломакин Сергей Модестович
Ломакин Сергей Модестович
к.х.н.
Телефон:
+7 (495) 939-71-91
E-mail
lomakin@sky.chph.ras.ru
Мартиросян Юрий Цатурович
Мартиросян Юрий Цатурович
к.б.н.
Телефон:
+7 (906) 703-57-41
E-mail
yumart@yandex.ru