Заведующий лабораторией:д.м.н., профессор Корман Давид Борисович
Телефон отдела:8 (495) 939-74-51
Почта:korman@sky.chph.ras.ru
Комната:—
В прошедшее десятилетие основные исследования в лаборатории количественной онкологии концентрировались вокруг проблем противоопухолевой химиотерапии. Значительное внимание уделялось изучению металлоорганических соединений в качестве потенциальных противоопухолевых агентов. Среди значительного многообразия изученных в последние годы металлоценов и, в частности, золотосодержащих соединений, определённый интерес представляют металлопроизводные полиакриловой кислоты, синтезированные в Иркутском институте химии им. А.Е .Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) под руководством академика М.Г. Воронкова.
При исследовании этого нового для онкологии класса соединений нами впервые была обнаружена значительная противоопухолевая активность препарата полиакрилата золота (аурумакрил). Необходимо отметить, что аурумакрил занимает особое место в ряду золотосодержащих соединений, обладающих противоопухолевым свойствами, поскольку, в отличие от других соединений, представляющих собой «малые молекулы», является первым и пока единственным золотосодержащим полимером, у которого обнаружена существенная противоопухолевая активность.
Проведено доклиническое исследование аурумакрила, включающее изучение противоопухолевой активности препарата in vivo и in vitro, определение его фармакокинетических и токсикологических параметров (научные сотрудники - Л.А. Островская, Д.Б. Корман, Н.В. Блюхтерова, М.М. Фомина, В.А. Рыкова, А.К. Грехова, Е.И. Некрасова, лаборанты – Т.В. Король, О.Л. Войнарская, Т.В. Шарова).
Установлено, что аурумакрил эффективно ингибирует in vivo развитие солидных опухолей мышей (карцинома лёгких Льюис, аденокарцинома Акатол, аденокарцинома Са-755), тормозя их рост на 70-90% по сравнению с контролем. В опытах in vitro с культурами клеточных линий опухолей человека - рак молочной железы (линия MCF-7), рак легкого (линия А549), меланома (линия Mel Mo), рак толстой кишки (линия НСТ116) обнаружена значительная цитотоксичность аурумакрила по отношению этим клеткам, вызывающего гибель 65-90% опухолевых клеток. Установлена дифференциальная чувствительность клеток опухолей различного происхождения к препарату.
Препарат также вызывает in vitro существенные изменения в клеточной пролиферации выжившей фракции клеток карциномы молочной железы человека линии MCF-7, выражающиеся в преимущественном накоплении выживших клеток (93%) в фазе пролиферативного покоя G0 и в значительном уменьшении - до 7% - доли делящихся клеток, что может быть со значительной долей вероятности расценено, как потеря выжившими клетками репродуктивной способности в результате действия аурумакрила.
Изучение фармакокинетики аурумакрила в организме животных-опухоленосителей (карцинома лёгких Льюис) было проведено путём измерения содержания золота в исследуемых тканях с помощью метода масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (МС-ИСП). Установлено относительно равномерное распределение аурумакрила между тканями опухоли, печени, лёгких и селезёнки на фоне преимущественного накопления препарата в почках и при крайне низком содержании золота в мозге. Обнаружено, что после внутрибрюшинного введения аурумакрила максимальная концентрация золота наблюдается в плазме крови через 3 часа, в опухоли и в лёгких – через 4 часа, в печени, почках, селезёнке и в мозге - через 24 часа после применения препарата. Более быстрое попадание препарата в опухоль после его появления в крови, по сравнению с другими органами (за исключением легких), может расцениваться как свидетельство определенной селективности действия препарата.
Интерес представляют данные, полученные при исследовании эффективности сочетания аурумакрила с контактной ультразвуковой гипертермией опухоли. Обнаружено длительное (14 суток после однократного воздействия) торможение роста опухоли (карцинома Льюис) на 90% по сравнению с контролем. Совокупность полученных данных свидетельствует о перспективности дальнейшего доклинического исследования аурумакрила в качестве потенциального противоопухолевого препарата.
Несомненный интерес представляет новое направление в исследовании металлоценов, связанное с изучением противоопухолевой активности в ряду ферроценсодержащих соединений. Кинетическое изучение противоопухолевой эффективности более чем 20 ферроценсодержащих соединений, синтезированных в ИНЭОС РАН (профессор Ю.С. Некрасов и профессор Л.В. Снегур), позволило показать принципиальную возможность создания на их основе препаратов, обладающих значительной противоопухолевой активностью. В результате рационального синтеза новых производных ферроцена были отобраны наиболее эффективные препараты для дальнейшего углублённого доклинического изучения. При исследовании соединения ЛС-17, представляющего собой тиопиримидиновое производное ферроцена (ферроценил (этил)-2-тиопиримидин), обнаружено, что это соединение вызывает эффективное торможение (65-95%) развития солидных опухолей мышей (карцинома лёгких Льюис, аденокарциномы Акатол и Са-755, меланома В-16), потенцирует противоопухолевое действие известного и широко применяемого цитостатика – циклофосфана (Л.А. Островская, Д.Б. Корман, Н.В. Блюхтерова, М.М. Фомина, В.А. Рыкова).
Новым для лаборатории направлением исследований стало изучение противоопухолевых свойств доноров оксида азота, которое проводится совместно с профессором А.Ф. Ваниным (ИХФ РАН). В опытах in vivo с перевиваемыми трансплантируемыми опухолями мышей (карцинома Льюис, аденокарцинома Са-755) впервые установлена существенная противоопухолевая активность комплексов биядерной формы динитpозильныx комплекcов железа с глютатионом и с тиосульфатом. Тоpможение pоcта опуxоли под влиянием комплекcов составило 60–80% по cpавнению c контpолем, изменяяcь в завиcимоcти от дозы пpепаpата и cpоков оценки эффекта. При этом средняя продолжительность жизни экспериментальных животных превышала контрольные величины на 30%. После введения животным препаратов в опухолях были обнаружены нитрозильные комплексы гемопротеинов с характерным триплетным сигналом ЭПР (расщепление 1,7-1,8 мТ). Впервые установлена противоопухолевая активность еще одного донора оксида азота - S-нитрозоглутатиона (GS-NO), вызывающего ингибирование роста карциномы лёгких Льюис и аденокарциномы Са-755 на 70 и 90%, соответственно. В опытах с карциномой Льюис обнаружено усиление противоопухолевого эффекта при сочетанном применении биядерной формы динитpозильныx комплекcов железа с глютатионом и нитрозоглютатиона (Л.А. Островская, Д.Б. Корман, Н.В. Блюхтерова, М.М. Фомина, В.А. Рыкова).
Большое внимание было уделено исследованию противоопухолевых свойств нового для противоопухолевой химиотерапии соединения полисукцинилимид (полимер аспарагиновой кислоты), синтезированного в ИБХФ РАН профессором В.М. Гольдбергом. В опытах in vivo установлено, что полисукцинилимид обладает существенной противоопухолевой активностью, вызывает ингибирование роста трех штаммов солидных опухолей мышей (карцинома Льюис, аденокарцинома Акатол, аденокарцинома 755) на 60-70% по сравнению с контролем. Важной характеристикой полисукцинилимида является антиметастатический эффект, обнаруженный в опытах с карциномой Льюис. Показано, что препарат на 65% ингибирует процесс метастазирования в лёгкие при развитии карциномы Льюис (Л.А. Островская, Д.Б. Корман, Н.В. Блюхтерова, М.М. Фомина, В.А. Рыкова).
Продолжено традиционное для лаборатории изучение противоопухолевой активности антиоксидантов, синтезированных в ИБХФ РАН д.х.н. А.А. Володькиным.
На мышах линии AKR, для которых характерна высокая частота развития спонтанного лимфолейкоза, показано, что длительное введение фенольных антиоксидантов ( 3-(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенил)-пропанат натрия («анфен») и (β-(4-гидрокси-3,5-дитретбутилфенил)-акриловая кислота), начатое вскоре после рождения мышей, снижает частоту и увеличивает время появления лейкоза. у леченых мышей. Антиканцерогенные свойства антиоксидантов показаны также в опытах с прививаемостью карциномы Льюис. Показано, что 4-дневное введение анфена в дозе 10-7 г/кг до трансплантации снижает прививаемость опухоли на 30% (В.Н. Ерохин и сотрудники).
Важное значение имеет обнаруженное в опытах in vivо на крысах и мышах антиканцерогенное действие фенольного антиоксиданта ФЕНОЗАН (4-гидрокси 3,5-ди-трет-бутилфенилпропионовая кислота), синтезированного и всесторонне изученного в ИБХФ РАН (совместно с НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (С.-Петербург). Обнаружено, что пероральное введение животным масляного раствора фенозана в течение 18 месяцев, тормозит спонтанный канцерогенез, достоверно снижая общую частоту и множественность опухолей. Важнейшим достижением Института последних лет является завершение многолетнего комплексного клинического исследования антиоксидантного средства ФЕНОЗАН, применяемого в составе комбинированной противоэпилептической терапии как новый отечественный лекарственный препарат ДИБУФЕЛОН® (капсулы 200 мг). В 2019 году препарат внесен в Государственный реестр лекарственных средств (ЛП-005332 от 31.01.2019). По данным компании ООО «ПИК ФАРМА», препарат появится в аптеках в начале 2020 года. Полученные нами данные о возможном сопутствующем антиканцерогенном эффекте фенольного антиоксиданта ФЕНОЗАН могут рассматриваться как еще одно указание на его преимущества по сравнению с имеющимися препаратами, применяемыми ранее для лечения эпилепсии.
Группой экспериментальной химиотерапии опухолей выполнен цикл исследований по изучению влияния на опухолевый процесс некоторых физических методов - ультразвуковая и лазерная гипертермия, фотодинамическая терапия и комплексное применение их с различными соединениями, в том числе цитостатиками. Впервые проведено экспериментальное исследование противоопухолевой эффективности контактной ультразвуковой (УЗ) гипертермии (одно- и двухчастотной), применённой как в монорежиме, так и в комплексе с соединениями различной природы на моделях солидных опухолей мышей (карцинома Льюис, аденокарцинома Са-755). Выявлены режимы УЗ гипертермии, обладающие наибольшим противоопухолевым эффектом, выражающимся в торможении роста опухоли на 80%. Впервые показаны термосенсибилизирующие свойства ферментативного белка барназы, а также цитостатика цисплатина, способных усиливать противоопухолевый эффект УЗ-гипертермии вплоть до 90% торможения опухолевого роста.
Показано, что противоопухолевая активность лазерной гипертермии колеблется в пределах 20-60% торможения роста опухоли в зависимости от чувствительности опухолевого штамма к гипертермическому воздействию. В качестве потенциальных термосенсибилизаторов в комплексе с лазерной гипертермией исследованы полиакрилат серебра (аргакрил), пероксид водорода, аскорбиновая кислота, бинарная каталитическая система «Терафтал +Аскорбиновая кислота» (БКС «ТФ+АК»). Установлено, что аргакрил и пероксид водорода обладают способностью повышать эффективность гипертермии до 70 и 90% торможения роста опухоли, соответственно. Применение лазерной гипертермии в комплексе с аскорбиновой кислоты или БКС «ТФ+АС» не приводит к повышению терапевтического эффекта.
В качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии опухолей изучены новые препараты на основе бактериохлорина (БХ-1, БХ-2, БХ-3), фталоцианина цинка и фталоцианина аллюминия. Обнаружен препарат из семейства бактериохлоринов - БХ-2, обладающий наибольшим фотосенсибилизирующим эффектом (70% торможения карциномы лёгких Льюис).
Необходимо отметить, что все экспериментальные исследования на лабораторных животных проводятся на базе входящей в состав лаборатории экспериментально-биологической клиники (виварий), руководимой старшим научным сотрудником В.А.Рыковой (сотрудники - старшие лаборанты М.Н.Антонова, Т.Н.Карасёва). Виварий фактически является общеинститутским подразделением, т.к. используется для экспериментальной работы с животными сотрудниками разных лабораторий института.
Работы лаборатории проводятся в тесном контакте с другими научными учреждениями, такими как Институт химической физики им. Н.Н.Семёнова РАН (ИХФ РАН), Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН), Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН), Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН (ИОНХ РАН), Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН), Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева РАН, ФГБУ "Государственный научный центр РФ - Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна" ФМБА России (ФМБЦ ФМБА РФ), ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ (НМИЦО МЗ РФ), при координации и научном руководстве исследованиями со стороны лаборатории количественной онкологии.
За прошедшие 10 лет сотрудниками лаборатории опубликовано более 40 научных работ, выполнено более 10 научно-исследовательских проектов с внебюджетным финансированием в рамках академических, федеральных и муниципальных программ. В этот период из лаборатории вышли 3 монографии — «Эндокринная терапия злокачественных опухолей» (Д.Б. Корман, Издательство «Практическая медицина», 2010 г.), «Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов» (Д.Б. Корман, Из-во «Практическая медицина», 2014 г.), «Альтернативная терапия рака» (Д.Б. Корман, Из-во «Практическая медицина», 2016 г.).
