Лаборатория компьютерного моделирования биомолекулярных систем и наноматериалов

Заведующий лабораторией:д.х.н., профессор Немухин Александр Владимирович

Телефон отдела:—

Почта:—

Комната:—

Основные направления работ лаборатории компьютерного моделирования биомолекулярных систем и наноматериалов связаны с исследованиями кинетики химических реакций ab initio методами квантовой химии, с использованием квантово-химических методов исследования молекул и методов суперкомпьютерного моделирования Основное внимание уделяется моделированию биологически важных молекулярных систем: от ферментов и фоторецепторных белков до модулей оптогенетических конструкций. Развиваются и активно применяются методы компьютерных расчетов структуры и реакционной способности биомолекул на основе квантовой теории; разрабатываются алгоритмы параллельных и распределенных вычислений методами квантовой химии и молекулярной динамики, ориентированными на современные суперкомпьютеры.

Основной прорыв в моделировании столь масштабных объектов как белки и их комплексы связан с практической реализацией теории квантовой механики/молекулярной механики (КМ/ММ), отмеченной Нобелевской премией 2013 г. Карплусу, Левитту и Варшелу. Метод КМ/ММ активно применяется в лаборатории для решения важнейших задач биохимии и биофизики. Выполнен большой цикл работ по моделированию реакций ферменативного гидролиза гуанозинтрифосфата и аденозинтрифосфата; цикл работ по моделированию реакций фосфорилирования-дефосфорилирования ферментов нервной системы ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. В частности, исследована роль молекулярного полиморфизма ферментов человека.

Сотрудники лаборатории компьютерного моделирования биомолекулярных систем и наноматериалов (2019 год).  Слева направо: м.н.с. Дана Александровна Новичкова; зав. лаб., д.х.н.,  профессор Александр Владимирович Немухин; с.н.с., к.х.н. Софья Владимировна Лущекина.

 Установлен молекулярный механизм действия перспективного препарата для терапии миастенических синдромов, являющегося ингибитором медленного действия ацетилхолинэстеразы. Показано, что диссоциация фермент-ингибиторного комплекса существенно затруднена по сравнению со связыванием, что объясняет наблюдаемую кинетику псевдо-необратимого взаимодействия. Сложное кинетическое поведение такого рода представляется существенным для создания новых лекарственных препаратов с увеличенным временем действия и сниженными побочными эффектами. Для впервые открытых полиморфных модификаций гена бутирилхолинэстеразы человека показан механизм влияния единичных нуклеотидных замен на каталитические свойства фермента. Эти работы раскрывают молекулярные механизмы индивидуальной чувствительности к лекарствам и выводят на новый уровень методы персонализированной медицины.

Моделирование строения и оптических спектров флуоресцентных белков, включая белки семейства зеленого флуоресцентного белка, флавопротеины и фитохромы, составляет значительную часть работ лаборатории.  Флуоресцентные белки являются важнейшими маркерами для визуализации процессов в живых системах. Компьютерное моделирование строения, спектров и фотохимических свойств флуоресцентных белков необходимо для прогнозирования новых более эффективных биомолекулярных меток. По результатам суперкомпьютерных расчетов методами квантовой химии и молекулярной динамики установлены механизмы формирования хромофоров в флуоресцентных белках и характеризованы структуры и спектры нового класса маркеров – инфракрасных флуоресцентных белков на основе фитохромов. Результаты моделирования представлены в высокорейтинговых журналах: Journal of American Chemical Society, Chemical Physics Letters (д.ф.-м.н. Б.Л. Григоренко, д.х.н. А.В. Немухин), а также в обзорной статье в наиболее авторитетном международном химическом журнале Chemical Reviews (импакт-фактор 52,6).

Следует выделить цикл работ, проводимых совместно с чл.-корр. РАН Сергеем Дмитриевичем Варфоломеевым, по моделированию кинетики полиферментных реакций превращений N-ацетиласпартата – одного из ключевых ферментов центральной нервной системы, важнейшего индикатора нейрональной дисфункции и гибели нейронов. Фермент осуществляет каталитический гидролиз N-ацетиласпарагиновой кислоты (NAA), представленной в мозге в высокой концентрации. Структурные вариации фермента, отражающиеся на каталитической активности связаны с рядом нейропатологий, прежде всего болезнью Канаван. В рамках гранта Российского научного фонда (РНФ) в лаборатории впервые проведено компьютерное моделирование полного каталитического цикла аспартоацилазы, исследован полный каталитический цикл гидролиза н-ацетиласпартата ферментом человека аспартоацилазой. Энергетические профили стадий химических превращений от фермент-субстратного комплекса до продукта рассчитаны методами квантовой механики – молекулярной механики, профили входа субстрата и выхода продуктов – методами молекулярной динамики. Построена полная кинетическая схема многостадийного процесса, объясняющая экспериментальные исследования реакции. Получена детальная структурная информация, недоступная экспериментальным методам.  (Е.Д. Коц, М.Г. Хренова, С.В. Лущекина, С.Д. Варфоломеев, Б.Л. Григоренко, А.В. Немухин). Результаты по компьютерному моделированию полного каталитического цикла аспартоацилазы признаны важнейшими фундаментальными достижениями ИБХФ РАН 2016 года. В 2018 году важнейшим достижением Института в 2018 году стало компьютерное моделирование флуоресцентных белков .

В группе доктора физико-математических наук, профессора Валерия Ивановича Быкова проводятся систематические исследования математических моделей химических реакций, на основе концепции механизма реакции описаны общие подходы анализа нелинейных уравнений химической кинетики в закрытых и открытых системах, в последние годы выполнено кинетическое описание и анализ полиферментной цепи N-ацетиласпартата с элементами ингибирования избытком субстрата и аллостерическим регулированием, исследование устойчивости стационарных состояний и триггерности в поведении системы. Полученные результаты опубликованы  в монографии 2019 года  «Chemical Complexity via simple models».

Лаборатория активно участвует в выполнении исследований по грантам Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда. В последние годы результаты лаборатории по суперкомпьютерному моделированию ферментов признаются одними из важнейших достижений ИБХФ РАН. Сотрудники лаборатории принимают активное участие в организации и проведении крупнейших международных конференции в области ферментативного катализа. Полученные результаты публикуются в высокорейтинговых журналах: Journal of American Chemical Society, Chemical Physics, Chemical Reviews.

Доктор химических наук, профессор А.В. Немухин и к.х.н. М.Г. Хренова на 12-ой Международной конференции «BIOCATALYSIS-2019: FUNDAMENTALS and APPLICATIONS», Санкт-Петербург - Валаам - Кижи, 24-28 июня 2019 года